Yksilöllinen geenitausta vaikuttaa Alzheimerin taudin riskiin

Yhä useampi suomalainen kärsii Alzheimerin taudista. Välillisesti sairaus koskettaa vielä useampia – puolisoita, lapsia ja ystäviä. Nykyisin käytössä olevat Alzheimerin taudin lääkkeet ovat oireenmukaisia, mutta ne eivät pysäytä sairauden etenemistä. Parantavien hoitojen kehittäminen on osoittautunut haastavaksi, sillä toisin kuin usein luullaan, on Alzheimerin tautia monta eri muotoa geneettisen taustansa perusteella. Tehokas Alzheimerin taudin hoidon edellytys tulevaisuudessa on jokaisen potilaan yksilöllisen tautityypin tunnistaminen ja sen mukainen täsmähoito. Riskin sairastua Alzheimerin tautiin ratkaisee kunkin yksilöllinen riskigeeniyhdistelmä, jonka lisäksi elintavoilla on suuri merkitys.

Alzheimerin taudin perimmäisiä syitä ei vieläkään täysin tunneta. Tiedetään kuitenkin, että sairastuneen henkilön aivoihin muodostuu muun muassa beeta-amyloidikertymiä ja niissä tapahtuu mikroskooppisen pieniä muutoksia, jotka vaurioittavat hermoratoja ja hermosoluja. Tällöin muisti ja tiedonkäsittely heikentyvät.

– Alzheimerin taudin monimuotoinen geneettinen tausta on yksi syy siihen, että taudin etenemistä hidastavan lääkehoidon kehittäminen on haastavaa, kertoo kudos- ja solubiologian professori Mikko Hiltunen Itä-Suomen yliopistosta.

– Tähän mennessä tehdyt lääketutkimukset ovat perustuneet siihen, että kaikilla potilailla on samanlainen Alzheimerin tauti geneettisesti. Mutta ei ole – tautia on monentyyppistä. Yhdellä potilaalla tauti etenee eri mekanismilla kuin jollain toisella. Vaikka kaikilla on samoja elementtejä, jakaa perinnöllinen riskigeenitausta potilaat eri reiteille.

Tällä hetkellä kaikki potilaat saavat oireenmukaista lääkitystä, joka ei kuitenkaan pysäytä taudin etenemistä.
– Diagnoosi tehdään ja lääkitys aloitetaan, kun ihmiset ovat jo sairastuneet eli juna on jo lähtenyt liikkeelle. Meidän pitäisi tavoittaa aikaisemmin ne ihmiset, joilla on merkittävästi kasvanut riski sairastua. Kunkin henkilön yksilöllinen tausta huomioiden pystytään tulevaisuudessa vaikuttamaan Alzheimerin taudin syntyyn ja etenemiseen.

Suomessa on jo lähes 200 000 muistisairasta ihmistä. Alzheimerin tauti on muistisairauksista tavallisin. Sairaus etenee yleensä hitaasti ja tasaisesti, ja sen ensimmäinen ja merkittävin oire on muistin heikentyminen. Myöhemmin ilmaantuu myös muita oireita, kuten kielellisiä vaikeuksia, haasteita organisointikyvyssä ja aloitteellisuudessa sekä monissa käytännön asioissa ja päivittäisissä perustoiminnoissa. Alzheimerin tauti on harvinainen alle 65-vuotiailla, mutta yli 85-vuotiailla sitä esiintyy 15–20 prosentilla.

Alzheimerin tautia tutkitaan Suomessa laajalla rintamalla

Alzheimerin tautia tutkitaan Suomessa Helsingin, Itä-Suomen, Oulun, Tampereen ja Turun yliopistoissa ja yliopistollisissa sairaaloissa sekä Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksessa (THL). Tutkimusta tehdään laajalla rintamalla perustutkimuksesta aina kliiniseen lääketutkimukseen.

Suomalaistutkimusten yhtenä tavoitteena on tunnistaa mm. uusia Alzheimerin tautiin liittyviä geneettisiä riskitekijöitä ja niiden tautimekanismeja sekä kehittää sitä kautta taudin diagnosointia, ennakoivia hoitomenetelmiä ja biomarkkereita. Biomarkkerit kertovat potilaan terveydessä tapahtuvista muutoksista. Ne voivat olla esimerkiksi entsyymejä, aineenvaihduntatuotteita, hormoneja tai muita molekyyleja.

– Haluamme saada selville mitä aivoissa tapahtuu ennen kuin tauti alkaa oireilla ja löytää ennakoivia merkkejä siitä, mitä tulee tapahtumaan jatkossa. Sen jälkeen pystymme nykyistä aikaisemmin aloittamaan mahdolliset hoidolliset toimenpiteet, Mikko Hiltunen kertoo.

Viime aikojen keskeisimpiä saavutuksia ovat mm. uusien Alzheimerin tautiin liittyvien riskigeenien tunnistaminen ja tautimekanismien selvittäminen tiettyjen geenimuutosten osalta, Alzheimerin taudin ja tyypin 2 diabeteksen yhteisten tautimekanismien selvittäminen, työikäisten muistisairauksien diagnostiikan kehittäminen sekä translationaalisen lääketieteen sovellutusten hyödyntäminen tutkimuksessa.

Translationaalisen tutkimuksen tavoitteena on aiempaa nopeampi hyöty potilaille

Mikko Hiltusen tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopistossa tehdään Alzheimerin taudin translationaalista tutkimusta. Kyseessä on poikkitieteellinen tutkimussuuntaus, jossa perustutkimustietoa hyödynnetään kliinisessä eli ihmisillä tehtävässä lääketieteellisessä tutkimuksessa ja päinvastoin. Tavoitteena on jalostaa tutkimustieto mahdollisimman nopeasti potilaskäyttöön sekä nopeuttaa uusien biomarkkereiden, hoitomenetelmien ja lääkkeiden kehittämispolkua.

Translationaalisessa tutkimuksessa lähtökohtana ovat ihmisistä otettavat biologiset näytteet ja toiminalliset tutkimukset, kuten aivokuvantaminen, joiden avulla pyritään kehittämään parempia tautimalleja ja yhdistämään sekä geneettisistä että aivojen toiminnallisista muutoksista saatava tieto.

– Translationaalisia lähestymistapoja on hyödynnetty mm. Alzheimerin taudin perinnöllisten riskitekijöiden tutkimuksessa, mutta niitä ei ole vielä toistaiseksi pystytty jalostamaan yksilöllistetyiksi hoidoiksi. Tavoitteena on löytää uusia ennakoivia biomarkkereita sekä kehittää yksilöllistettyjä hoitomuotoja aiempaa nopeammin, Mikko Hiltunen kertoo.

Milloin viimein saadaan taudin etenemistä hidastava hoito?

Kesäkuussa julkistettiin tieto Yhdysvaltojen lääkevirasto FDA:n hyväksymästä uudesta Alzheimer-lääkkeestä. Se on kahteenkymmeneen vuoteen ensimmäinen uusi lääke sairauteen, joka saattaa koskettaa myös yhä useampaa suomalaista ja heidän läheisiään. Lääkkeen tehoon ja käytettävyyteen liittyy kuitenkin vielä paljon kysymysmerkkejä.

Mikko Hiltunen arvelee, että jo lähitulevaisuudessa käytettävissä olisi jonkinlaisia Alzheimerin taudin etenemiseen, eikä vain oireisiin, vaikuttavia hoitomuotoja. Oleellista onnistuneessa hoidoissa on kuitenkin aikaisempi identifiointi sekä myös taudin yksilöllisen etenemisen tunnistaminen eri potilailla.

Tällä hetkellä keskeiset kehitteillä olevat uudet lääkehoidot keskittyvät pääasiassa beeta-amyloidin poistamiseen. Tavoitteena on vähentää beeta-amyloidin kertymistä aivoihin, mutta myös kehittää uusia väyliä esimerkiksi muokkaamalla beeta-amyloidia aivoissa hajottavia mikrogliasoluja. Tutkijat ovat havainneet, että joidenkin Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden mikrogliasoluissa esiintyy geneettisiä muutoksia, jotka heikentävät niiden toimintaa. Uudet kehitteillä olevat hoidot pyrkivät mm. aktivoimaan mikrogliasoluja potilaasta saadun geneettisen tiedon pohjalta.

– Tämä on kuitenkin kaksiteräinen miekka, sillä mikrogliasolut eivät saisi toimia myöskään liian tehokkaasti. Liian voimakas jatkuva aktivaatio käynnistää aivojen kudosta tuhoavan tulehduksen. Ideaalia olisi pystyä säätelemään mikrogliasolujen aktiivisuutta tilanteen mukaan.

– On mahdollista, että seuraavaksi testattavaksi tulee immunoterapeuttinen lääke eli rokote mikroglian aktivoimiseksi.

Sairastumisriski määräytyy koko perimästä, ei vain yksittäisestä riskigeenistä

Suomalaiset tutkimusryhmät ovat aktiivisesti olleet mukana Ranskan valtion vuonna 2008 käynnistämässä suuressa perinnöllistä Alzheimerin tautia tutkivassa EADB-ohjelmassa, jossa yli 100 000 ihmiselle on tehty koko perimän kattava analyysi. Tämän pohjalta voidaan identifioida sekä Alzheimerin taudin yleisiä että harvinaisia riskitekijägeenejä. Hankkeen tutkijat ovat tähän mennessä tunnistaneet noin 70 riskigeeniä, joiden yhdistelmä määrittelee ihmisen riskin sairastua Alzheimerin tautiin.

Joillain ihmisillä on perimässään kaikki Alzheimerin tauti aiheuttavat riskigeenimuutokset ja osalla sekä riski- että suojaavia geenimuutoksia – eri vaihtoehtoja on siis runsaasti riippuen yksilön perimästä. Tulevaisuudessa kunkin henkilön yksilöllinen riskigeeniyhdistelmä voidaan määritellä hyvinkin tarkkaan. Ylivoimaisesti merkittävin riskigeenimuoto Alzheimerin taudin kannalta on apolipoproteiini epsilon 4, jota kantaa peräti kolmannes suomalaisista. Jos se periytyy toiselta vanhemmalta, on sairastumisriski kolminkertainen verrattuna henkilöön, jolla ei ole kyseistä geeniä. Jos geenin perii molemmilta vanhemmilta, on riski 16-kertainen. Apoliproteiini epsilon 4 lisää myös aivohalvausten ja muiden verisuoniperäisten tautien riskiä.

– Apolipoproteiini epsilon 4 muutos on riskianalyysin kulmakivi, joka pitää aina huomioida. On kuitenkin tärkeä muistaa, että osa kyseistä muutosta kantavista henkilöistä ei tästä huolimatta sairastu, sillä heillä saattaa olla muun muassa taudilta suojaavia geneettisiä tekijöitä. Yhdistelmävaikutus on suurin tekijä ja täten lopullinen geneettinen riski määräytyy koko perimän perusteella, Mikko Hiltunen korostaa.

Kunkin yksilöllisen geeniyhdistelmävaikutuksen lisäksi ennaltaehkäisevillä elintavoilla on todella paljon merkitystä ja niillä voi vaikuttaa merkittävästi omaan sairastumisriskiin. Tulisi liikkua paljon, nukkua riittävästi, syödä monipuolisesti, välttää alkoholia ja tupakkaa sekä muistaa sopivasti haastaa ja lepuuttaa aivojaan. Samoin vaikka oma geeniperimä olisi Alzheimerin kannalta suotuisa ja geneettinen riski sairastua pieni, voi tauti silti puhjeta epäedullisten elintapojen vuoksi.

Parantavan hoidon löytäminen edellyttää merkittäviä investointeja myös Suomessa

Ranskan valtio päätti vuonna 2008 toteuttaa EADB-tutkimuksen suoraan valtion budjettivaroilla. Hanke on esimerkki siitä, miten merkittävä rahallinen investointi maksaa itsensä takaisin. Modernia teknologiaa ja tuhansia näytteitä hyödyntämällä saatiin toteutettua maailman ensimmäinen koko ihmisen perimän kattava Alzheimerin taudin riskigeenien kartoitus. Potilasaineiston suuri koko oli keskeinen tulosten saamisen kannalta.

– Ihminen keksi keinon matkustaa kuuhun jo 1960-luvulla, joten kyllä Alzheimerin tautiin on aivan mahdollista löytää parannuskeino. Se edellyttää kuitenkin valtiovallalta merkittäviä rahallisia investointeja kaikissa maissa, myös Suomessa. On syytä huomioida, että suomalaisten geenien alustava kartoitus EADB-ohjelmassa tapahtui ranskalaisten rahoilla, Mikko Hiltunen toteaa.

– Tällä hetkellä suomalainen tutkimusrahoituskenttä on suhteellisen kapea. Esimerkiksi Suomen Akatemian tuki on erittäin tärkeää, mutta se ei yksin riitä rahoittamaan huippututkimusta niin, että meillä voitaisiin ratkaista isoja ongelmia.

Miksi tutkimukseen kannattaa lahjoittaa rahaa?

– Jos hallituksen ilmoittamat uudet tieteen valtionrahoituksen luvut pitävät paikkansa, meillä tulee olemaan merkittävästi vähemmän rahoitettavia akatemiahanketta vuonna 2023. Yksi keino kompensoida tätä vajetta ovat yksityisten ihmisten, säätiöiden ja yritysten tekemät lahjoitukset. Täten tutkimuksen aktiviteetti voi pysyä samalla tasolla kuin ennen, Mikko Hiltunen korostaa.

– Vain yhdistämällä eri maiden tutkijoiden voimat ja rahoitus on mahdollista löytää ratkaisu Alzheimerin tautiin. Kaikki meillä Suomessa tehtävä työ hyödyttää suurta kansainvälistä tutkimuskokonaisuutta ja tuo tärkeää uutta tietoa sekä todellista hyötyä potilaille. Jolleivat tulokset ehdi auttaa lahjoittajaa itseään, ne auttavat varmasti hänen lapsiaan ja lastenlapsiaan.

Asiantuntija:

Kudos- ja solubiologian professori Mikko Hiltunen, Itä-Suomen yliopisto